Gall heneiddio arwain at ddirywiad addasrwydd celloedd a cholli'r swyddogaeth brotein gorau posibl. Mae llawer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys clefyd Alzheimer&a chlefyd Parkinson &, yn cael eu hachosi gan agregu protein, sy'n ganlyniad gwallau plygu protein. Fodd bynnag, mae'r mecanwaith heneiddio sy'n arwain at agregu protein yn dal i fod yn flwch du i raddau helaeth. Mewn astudiaeth newydd a gyhoeddwyd yn ddiweddar yn y cyfnodolyn Nature, mae ymchwilwyr ym Mhrifysgol Stanford yn priodoli'r broblem i'r ffaith bod y mecanwaith ar gyfer cynhyrchu proteinau newydd yn cael ei amharu gan oedran.
Cyhoeddwyd yr astudiaeth yn y cyfnodolyn Nature (ffactor dylanwadol diweddaraf: 49.962) ar Ionawr 19, 2022
I ddatrys y broblem hon, canolbwyntiodd ymchwilwyr yn labordy Judith Frydman &, cadeirydd Donald Kennedy o Academi y Dyniaethau ym Mhrifysgol Stanford, ar sut mae oedran yn effeithio ar swyddogaeth ribosomau. Mae ribosomau yn beiriannau cellog sy'n gyfrifol am drawsnewid RNA negeseuol yn broteinau. Defnyddiwyd dau fodel cydnabyddedig o heneiddio dynol, burum a nematodau. Trwy gyfuno data arbrofol a chyfrifiadurol, canfuwyd bod swyddogaeth ribosomau yn diraddio gydag oedran. Gyda chynnydd oedran, mae'r llwyth o broteinau diffygiol yn cynyddu, sy'n gwneud y mecanwaith amddiffyn methiant rheoli ansawdd a fyddai'n atal agregu protein yn aneffeithiol.
"We already know that protein aggregation with age is a problem associated with many diseases." "An in-depth study of the basic biology of these diseases and the mechanisms that lead to them can help us make better decisions about which treatments may be effective before testing them," said Kevin Stein, the first author of the paper and a former postdoctoral scholar at the Frydman laboratory
Cyfnod bregus
Pan gânt eu plygu'n gywir, mae proteinau'n cyflawni eu swyddogaethau ac yn parhau i fod yn hydawdd yn yr amgylchedd cellog. Mewn cyferbyniad, nid yw proteinau wedi'u cam-blygu yn gweithio'n iawn ac maent yn tueddu i gadw at ei gilydd a phroteinau eraill, gan rwystro prosesau cellog a chynhyrchu agregau gwenwynig. Mae cydgasglu protein yn amlwg yn gysylltiedig ag amrywiaeth o glefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio, gan gynnwys clefyd Alzheimer's, clefyd Parkinson's, dementia blaen-esgor, clefyd Huntington&ac als (amyotroffig sglerosis ochrol)
Er mwyn atal cynhyrchu proteinau wedi'u cam-blygu'n barhaus, mae gan gelloedd quot;rheoli ansawdd" arbennig; mecanwaith i drwsio neu ddiraddio proteinau wedi'u cam-blygu. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos y gall diffygion yn y prosesau hyn arwain at polymerization. Yr astudiaeth hon yw'r cyntaf i ddangos bod diffygion plygu wrth heneiddio yn dechrau'n gynnar yn y daith protein, pan gafodd ei wneud gan ribosomau. Gan fod ribosomau yn cynhyrchu llawer iawn o broteinau yn gyson, gall y diffygion hyn arwain at belen eira dilynol fel dilyniant camweithrediad.
"One of the most vulnerable and critical periods of protein life - it is most prone to misfolding - is when it is made," said Frydman, a professor of biology and genetics
& quot;Mae dwy sefyllfa lle mae heneiddio yn arwain at fwy o farweidd-dra a mwy o wrthdrawiadau ribosom, ond mae'r gell yn colli ei rhwyd ddiogelwch," Eglurodd Stein.
Yn yr arbrofion dilynol o fwydod ar-lein, canfu ymchwilwyr, hyd yn oed os yw'r gyfran gyffredinol o broteinau newydd eu gweithgynhyrchu â newidiadau cyfieithu yn ystod heneiddio yn isel iawn (~ 10%), mae'r effaith fach hon yn dal i fod yn ddigon i orlwytho'r system rheoli ansawdd a sbardun polymerization mawr, a all ddinistrio llawer o wahanol gydrannau cellog neu brosesau.
& quot;Mae pob cell fel arfer yn cynhyrchu miliynau o'r proteinau hyn sydd newydd eu cyfieithu," meddai Frydman." Felly, gydag oedran, bydd newidiadau bach mewn effeithlonrwydd plygu yn cynyddu mewn cylch dieflig, lle mae diffygion cyfieithu yn arwain at orlwytho system, gan arwain at gynnydd mewn agregau protein gydag oedran, sydd eu hunain yn wenwynig."
I wneud pethau'n waeth, trwy arbrofion pellach gyda burum a Caenorhabditis elegans, mae'r ymchwilwyr yn dangos bod y problemau hyn yn effeithio ar y proteinau a ddefnyddir gan gelloedd i helpu i gyfieithu a chywiro problemau camblygu.
Miliynau o gwestiynau
Er bod yr astudiaeth hon yn datgelu rhai mewnwelediadau diddorol i fecanwaith heneiddio am y tro cyntaf, mae'n ysbrydoli llawer o gwestiynau yn y dyfodol. Efallai yr un mwyaf brys: pam mae heneiddio yn effeithio ar ribosomau? Yn ogystal, beth ellir ei wneud?
O ystyried y tebygrwydd rhwng heneiddio mewn burum, Caenorhabditis elegans ac organebau eraill, mae'r ymchwilwyr yn obeithiol y bydd eu canfyddiadau hefyd yn cael eu trosi'n gymwysiadau dynol. Un cyfeiriad gwaith yn y dyfodol yw cymhwyso dirnadaeth yr astudiaeth hon i ddatblygiad triniaethau posibl ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran sy'n gysylltiedig â chydgasglu protein. Yn ddiddorol, mae'r astudiaeth hon yn dangos y gall dadansoddiad treiglad o fywyd estynedig"adfer" swyddogaeth ribosomal burum heneiddio.
